Page 26 - XXIV Monografías en Esclerosis Múltiple

FUNDAMENTOS INMUNOLÓGICOS DEL TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
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El TCRγδ se expresa principalmente en linfocitos de mucosas que presentan caracte- rísticas tanto del sistema innato como adaptativo, considerándose un puente entre ambos. Son capaces de reconocer antígenos sin estar unidos a HLA y presentan menor diversidad en su repertorio. Se postula que inician la respuesta en epitelios hasta que se reclutan las células TCRαβ específicas(15).
El TCRαβ solo es capaz de reconocer péptidos presentados por moléculas de HLA. Está formado por 2 cadenas, α y β, unidas covalentemente, cuyo extremo N-terminal corresponde con la región variable de la molécula formando un sitio único de unión al antígeno (Figura 5). Estas regiones variables también se codifican en genes sujetos a reordenamientos en el ADN durante la maduración T(15).
Las proteínas CD3 se asocian no covalentemente al heterodímero αβ del TCR for- mando el complejo TCR. CD3 se encarga de transmitir señales de activación al interior celular. Además, existen otras moléculas importantes en la activación del linfocito T que se denominan correceptores (CD4 y CD8), que potencian la transmisión de señales e intervienen en la unión a las moléculas de HLA a través de regiones no polimorfas(15).
3.2.2. Maduración del linfocito T
La maduración del linfocito T a partir de un precursor linfocítico común se produce principalmente en el timo. Los progenitores linfoides procedentes de médula ósea son atraídos por factores quimiotácticos a la corteza del timo donde reciben señales que estimulan su proliferación como la IL-7 o SFC (stem cell factor). Estas células llamadas timocitos atraviesan diferentes fases madurativas al mismo tiempo que migran desde la corteza tímica hacia la médula. El primer estado madurativo es el de timocitos dobles negativos que no expresan CD4 ni CD8 y en el que se activan los reordenamientos de las secuencias responsables de la síntesis de la cadena β. A continuación, en la fase de dobles positivos, la cadena β se expresa en membrana formando un prerreceptor, junto con las moléculas CD4 y CD8 simultáneamente. El prerreceptor es capaz de mandar señales para que se activen los reordenamientos necesarios en la cadena α, que tras su expresión en membrana dará lugar a un TCRαβ maduro. Esta última es la fase de negativas simples y solo se expresa CD4 o CD8. Aunque la mayoría de los linfocitos presentan un TCRαβ, si los reordenamientos en las cadenas α y β no fueran efectivos, se pasarían a reordenar los segmentos génicos de γ y δ(1).
Durante este proceso, los timocitos son susceptibles de sufrir procesos de selección positiva y negativa. La selección positiva permite la supervivencia de aquellos timocitos cuyo TCR sea capaz de unirse al HLA propio, mientras que la selección negativa elimina a aquellos cuyo TCR se una con elevada avidez(1).
3.2.3. Activación del linfocito T
El proceso de activación requiere el reconocimiento del antígeno en el contexto adecua- do, unido al HLA correspondiente, y una señal coestimuladora (Figura 5). En ausencia de coestimulación, el linfocito T entra en un estado de anergia o muere.
La vía de coestimulación mejor estudiada consiste en la unión de CD28 en el linfo- cito T con una molécula de B7 en la APC. CD28 proporciona señales que aumentan la supervivencia del linfocito T a través de la inducción de genes antiapoptóticos, señales que inducen la expansión clonal a través de la producción de IL-2 y del aumento de