Page 28 - XXIV Monografías en Esclerosis Múltiple

FUNDAMENTOS INMUNOLÓGICOS DEL TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
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de atrapar antígenos microbianos en el punto en el que se encuentren, transportarlos a los órganos linfoides y presentarlos a linfocitos T vírgenes para desencadenar respuestas inmunitarias que los eliminen.
Una APC debe tener capacidad endocítica y expresar basalmente o tras activación moléculas de HLA-II y moléculas B7 coestimuladoras.
Las principales APC son las células dendríticas, los monocitos o macrófagos y los linfo- citos B. Además, en el sistema nervioso central, la microglía y los astrocitos pueden actuar como APC(10).
Las células dendríticas son las APC más potentes, se originan a partir de precursores de médula ósea y están localizadas estratégicamente en los puntos de entrada de antí- genos extraños y en órganos susceptibles de ser colonizados. Sus largas prolongaciones citoplasmáticas y los receptores de manosa y TLR en su superficie les permiten capturar antígenos extraños. Tras su activación, expresan receptores de quimiocinas y migran pre- ferentemente a las zonas T de los ganglios linfáticos, donde, gracias a la presencia de B7 y HLA-II, activan a linfocitos T vírgenes específicos(1).
3.3.1. Complejo principal de histocompatibilidad
Las moléculas de HLA son proteínas de membrana que contactan con antígenos pep- tídicos intracelulares o extracelulares que han sido endocitados. Están codificadas por un conjunto de genes muy polimórficos de herencia codominante y pueden dar lugar a proteínas homólogas con estructuras diferentes, HLA de clase I (HLA-I) y de clase II (HLA-II). Sus funciones principales son la presentación antigénica a los linfocitos T (HLA-I a los linfocitos T CD8 y HLA-II a los linfocitos T CD4) y la participación en la maduración de células T en el timo y en el fenómeno de halorreactividad.
Las moléculas de HLA se caracterizan por presentar una hendidura extracelular for- mada por aminoácidos muy polimorfos, donde se alojan los péptidos antigénicos, unos dominios similares a las Ig con sitios de unión a los linfocitos T CD4 y CD8 y unos dominios transmembrana de anclaje a la célula (Figura 6).
Las moléculas de HLA-I se expresan en todas las células nucleadas del organismo y su expresión puede ser estimulada por citocinas como INF-γ. Su estructura consiste en un heterodímero formado por una cadena de β2-globulina y una cadena α. Exclusivamente la cadena α está codificada por genes del sistema HLA (A, B, C, E, F, G).
El HLA-II se expresa en las APC y está integrado por 2 cadenas, α y β, codificadas por genes HLA (DR, DQ y DP). Son capaces de alojar péptidos de mayor tamaño que las moléculas de clase I.
Las moléculas de HLA muestran una especificidad amplia en la unión a los pépti- dos, mientras que la especificidad fina reside en el reconocimiento por el TCR. Cada molécula de HLA puede unir varios péptidos diferentes pero solo puede alojar uno cada vez. La unión de los péptidos al HLA es no covalente, saturable y de baja afinidad. Estas moléculas no discriminan entre péptidos propios y extraños, y son inestables si no están cargadas.
Las vías de procesamiento antigénico convierten a los antígenos proteicos derivados del espacio extracelular o el citosol en péptidos y los cargan en las moléculas de HLA. Los antígenos proteicos presentes en vesículas endocíticas generan péptidos asociados a HLA-II y los que se encuentran en el citosol asociados a HLA-I.