Page 14 - XXIV Monografías en Esclerosis Múltiple

FUNDAMENTOS INMUNOLÓGICOS DEL TRATAMIENTO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE
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Las proteínas de la subfamilia NLRP (pyrin domain containing proteins) contienen el dominio efector pirina. Cuando estos NLRP se activan por la interacción con sus PAMP y DAMP, se unen a otras proteínas formando complejos llamados inflamaso- mas(4). Estos complejos reclutan y activan a la caspasa 1, la cual escinde a los precur- sores inactivos de la interleucina 1β (IL-1β) y la IL-18, generando formas activas de ambas citocinas.
La activación descontrolada del inflamasoma debida a mutaciones en los genes implicados en su formación conlleva una producción excesiva de IL-1, lo que resulta en crisis recurrentes de fiebre e inflamación localizadas. Estos trastornos constituyen un subgrupo de los síndromes autoinflamatorios, caracterizados por la inflamación espontánea sin un desencadenante claro.
2.2.3. Receptores del tipo RIG
Los receptores del tipo RIG (RLR, RIG-like receptors) constituyen una familia de heli- casas que reconocen el ARN bicatenario vírico y los heterodúplex de ADN-ARN que se generan al transcribir el genoma de algunos virus(3). Los dos RLR mejor caracteriza- dos son el gen inducible por ácido retinoico (RIG-1, retinoic acid-inducible gene I) y el gen asociado a la diferenciación del melanoma (MDA5, melanoma differentiation-asso- ciated protein 5). Estos receptores contienen dos dominios CARD, un dominio ARN- helicasa y un dominio C-terminal. Al unirse al ARN vírico, estos receptores inician las señales que conllevan la fosforilación y activación de IRF3 (interferon regulatory factor 3), IRF7 y NF-κB, lo que favorece la expresión de IFN de tipo I. Los RLR se expresan en una gran variedad de células, permitiendo que muchas células susceptibles a la infección por virus puedan participar en la respuesta inmune innata.
2.2.4. Detectores citosólicos del ADN
Los detectores citosólicos del ADN o CDS (citosolic DNA sensors) son moléculas que detectan el ADN citosólico y activan respuestas antimicrobianas como la producción de IFN de tipo I o la autofagia(5). Un ejemplo de CDS es la proteína estimuladora de los genes del IFN (STING, stimulator of IFN genes) que se localiza en la membrana del retículo endoplasmático y al unirse al ADN se transloca a las membranas del aparato de Golgi, donde favorece la activación de IRF3 y también estimula la autofagia.
2.2.5. Receptores similares a la lectina de tipo C
Los receptores similares a la lectina de tipo C (CLR, C-type lectin receptors) constituyen una gran familia caracterizada por poseer uno o varios dominios capaces de reconocer glúcidos o CRD (carbohydrate recognition domains)(3). Algunos CLR pueden transducir señales intracelulares de activación mediante dominios de señalización como los ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif).
Dentro del grupo de los CLR se encuentran la dectina-1, la dectina-2 o el receptor de manosa, los cuales se han implicado en la inmunidad antifúngica.
El reconocimiento de los PAMP mediante los CLR puede conllevar varias respues- tas celulares como la fagocitosis, la presentación de antígenos derivados de patógenos, la activación del inflamasoma, la producción de citocinas y la maduración de las células dendríticas.